lu.se

Medicinska fakulteten

Lunds universitet

Första stora studien av proteiner hos patienter med ALL

2019-04-17

Den vanligaste cancerformen hos barn är akut lymfatisk leukemi (ALL). Nu har forskare på Lunds universitet i samarbete med Karolinska institutet, SciLifeLab och University of Cambridge genomfört den största analysen av ALL på proteinnivå hittills, genom att studera aktiviteten i mer än 8000 gener och proteiner. Resultatet visar en avvikande veckning i DNA-strängen, något som i sin tur påverkar genernas aktivitet. Studien publiceras nu i Nature Communications.

Ungefär en fjärdedel av de barn som drabbas av ALL har en form av leukemi som kännetecknas av att de sjuka cellerna innehåller för många kromosomer, så kallad hyperdiploidi. Ibland kan man hitta upp till 67 kromosomer i en och samma cell.

– Vi har tidigare visat att de gener som sitter på extrakromosomerna styr leukemiutvecklingen genom att bli mer aktiva. Detta medför en obalans i cellerna som då till exempel kan börja dela sig snabbare, säger Kajsa Paulsson, docent på Lunds universitet och sisteförfattare till studien.

Men exakt hur detta går till har hittills varit oklart. Nu har forskarna studerat aktiviteten i mer än 8000 gener och proteiner. Något som aldrig är gjort i den här utsträckningen på den här cancerformen tidigare.

Fördelen med att titta på proteiner är att det är mer biologiskt relevant. Om man bara tittar på RNA-nivå och sedan översätter det till proteinnivå, blir sambandet inte helt tydligt, förklarar Kajsa Paulsson.

– Det är dels ett nyare fält och dels svårare att undersöka proteinnivåerna, men fördelen är att det ger oss en bättre bild av hur cellen styrs jämfört med om man bara studerar generna, säger Janne Lehtiö, professor på Karolinska Institutet och medförfattare till studien.

I de hyperdiploida leukemierna såg forskarna att proteinet CTCF och proteinkomplexet cohesin, som styr hur DNA-strängen veckas i cellen, fanns i lägre nivåer än i leukemier som inte har extrakromosomer. Forskarna undersökte därför hur DNA veckas i hyperdiploid leukemi och kunde se att en del av fallen uppvisade en avvikande veckning.

– Hur DNA veckas har stor betydelse för regleringen av när gener ska vara aktiva eller inte. Vi kunde också se att de hyperdiploida leukemierna uppvisade tecken på felreglerade gener, något som sannolikt bidrar till att sjukdomen uppstår, säger Kajsa Paulsson.

Nu fortsätter forskningen kring exakt hur stor andel av DNA’t som har en avvikande veckning. Resultaten från studien är viktiga för förståelsen för hur hyperdiploid barnleukemi uppkommer och vad som driver cancerprocessen.

– Idag botas över 90 procent av alla barn med ALL, med hjälp av omfattande behandling av cytostatika. I framtiden hoppas vi kunna utveckla ännu bättre behandlingar som ger större chans till bot och färre biverkningar, avslutar Kajsa Paulsson.

“Proteogenomics and Hi-C reveal transcriptional dysregulation in high hyperdiploid childhood acute lymphoblastic leukemia”
MinjunYang, Mattias Vesterlund, Ioannis Siavelis, Larissa H. Moura-Castro, Anders Castor, Thoas Fioretos, Rozbeh Jafari, Henrik Lilljebjörn, Duncan T. Odom, Linda Olsson, Naveen Ravi, Eleanir L. Woodward, Louise Harewood, Janne Lehtiö och Kajsa Paulsson.
Nature Communications 3 april 2019, https://doi.org/10.1038/s41467-019-09469-3

Kortfakta om studien: Grundforskning. Ämne: cancer; leukemier. Studiedesign: kvantitativ studie, forskatinitierad studie

Kontakt: Kajsa Paulsson, forskare vid avd klinisk genetik, Institutionen för laboratoriemedicin, Lunds universitet, 046 2226995,

Studien har finansierats med av anslag från Barncancerfonden, Cancerfonden, Vetenskapsrådet, Kungliga fysiografiska sällskapet i Lund, Stiftelsen Felix Mindus bidrag till leukemiforskningen, Dr Åke Olssons stiftelse för forskning inom haematologi, ALF-medel, Cancer Research UK, the Wellcome trust och European Research Council.

Åsa Hansdotter