lu.se

Medicinska fakulteten

Lunds universitet

Så kan hudceller bli blodstamceller – mekanism kartlagd

2018-12-05

Forskare har i ett internationellt samarbetsprojekt lyckats omvandla mänskliga hudceller till blodstamceller.
 – Det här är ett första steg på väg mot att generera fullt funktionella blodstamceller i provrör, som i framtiden skulle kunna transplanteras till patienter med blodsjukdomar, säger forskaren Filipe Pereira, Wallenberg Molceular Medicine Fellow vid Lunds universitet, som lett studien som nu publiceras i Cell Reports.

filipe pereira
Filipe Pereira, Wallenberg Molceular Medicine Fellow vid Lunds universitet. Foto: Kennet Ruona

Transplantation av blodstamceller som isolerats från det cirkulerande blodet i kroppen eller från benmärgen, är idag en bred använd behandling vid ett antal blodsjukdomar. När stamceller från en donator används, så kallad allogen transplantation, krävs genetisk matchning för att undvika dels avstötning och dels förhindra

illustration pereira
Bilden illustrerar hur transkriptionsfaktorernas samarbete leder till omprogrammering, då en hudcell omvandlas till en blodstamcell. Transkriptionsfaktorn GATA2 är den ledande karaktären som rekryterar GFI1 och FOS. Samarbetet dem emellan innebär att hudcellsprogrammet tystas och istället aktiveras den process som leder till att hudcellerna omprogrammeras till blodstamceller. Illustration: Sandeep Menon och Carlos-Filipe Pereira.

 den allvarliga sjukdomen GVHD (Graft versus host disease). Vid transplantation av egna blodstamceller, så kallad autolog transplantation, är det inte alltid möjligt att göra en sådan matchning. Det kan bero på tidigare behandlingar eller på grund av egenskaperna hos den specifika sjukdomen som ska behandlas.

Det finns alltså ett behov för alternativa strategier för att tillverka patientspecifika, transplanterbara blodstamceller i ett provrör.
För ett par år sedan lyckades forskare omvandla hudceller från möss till blodstamceller. Nu har samma forskare visat att tillvägagångssättet fungerar även med mänskliga celler.

– Hudceller är lättillgängliga och kan enkelt förökas i provrör, vilket innebär att de skulle utgöra en obegränsad källa av celler för transplantation. Blodstamceller, däremot, förlorar viktiga egenskaper när de odlas. Därför ville vi undersöka om det gick att använda hudceller och använda dem som material för att producera blodstamceller, säger Filipe Pereira, forskare vid Lunds universitet och den som lett det internationella samarbetet mellan svenska, amerikanska, ryska och portugisiska forskare.

Ändrar cellernas öde med hjälp av tre proteiner
Processen tar mellan 15-25 dagar och cellerna genomgår då en förvandling som liknar hur blodstamcellerna bildas under fosterutvecklingen. För att lyckas använde forskarna olika transkriptionsfaktorer, proteiner som fungerar som en sorts genreglerare, och som styr cellernas identitet.
Genom att använda samma kombination av de tre proteiner som framgångsrikt omvandlat musens hudceller till blodstamceller, kunde forskarna aktivera de gener som får hudcellerna från människa att omprogrammeras till blodstamceller.

– Det är intressant att bara tre proteiner kan åstadkomma en sådan stor förändring. Samma transkriptionsfaktorer fungerar både i människa och mus, vilket visar att deras kombinerade effekt har bevarats under evolutionen, säger Filipe Pereira.

Forskarna såg även att samarbetet mellan transkriptionsfaktorerna var viktigt; tillsammans inducerar de processen som leder till att blodstamceller bildas. En av transkriptionsfaktorerna, GATA2, leder processen och är den som rekryterar de två andra spelarna till tillgängliga regioner i genomet (se illustration). Detta samarbete innebär att hudcellsprogrammet tystas och istället aktiveras den process som leder till bildandet av blodstamceller, och hudcellerna omprogrammeras då till blodstamceller. Det här är första gången som mekanismen för omprogrammering av blodstamceller har beskrivits.

– När vi transplanterade in de nya blodstamcellerna i möss såg vi att cellerna överlevde under tre månaders tid. Nästa steg blir att förbättra deras förmåga att återbilda blodproduktion under lång tid. Nu vet vi mycket mer om de underliggande mekanismerna i denna process, vilket underlättar för att det ska bli möjlighet i framtiden, säger Filipe Pereira.

Målet är att generera blodstamceller som i framtiden ska kunna användas kliniskt för de patienter som drabbas av blodsjukdomar, som till exempel leukemi.
– Än så länge är detta grundforskning, men det har stor potential att utvecklas till behandling. Innan vi nått ända dit lär vi oss en hel del om blodstamcellernas genetiska program.

Forskningen är finansierad med stöd av Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, National Institutes of Health (USA), Foundation for Science and Technology (Portugal).
Publikation
“Cooperative Transcription Factor Induction Mediates Hemogenic Reprogramming
Andreia M. Gomes, Ilia Kurochkin, Betty Chang, Michael Daniel, Kenneth Law, Namita Satija, Alexander Lachmann, Zichen Wang, Lino Ferreira, Avi Ma’ayan, Benjamin K. Chen, Dimitri Papatsenko, Ihor R. Lemischka, Kateri A. Moore, Carlos-Filipe Pereira.
Cell Reports online 4 december 2018, DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.11.032

Kontakt: Filipe Pereira, bitr. universitetslektor, Wallenberg Molecular Medicine Fellow, Institutionen för laboratoriemedicin, Lunds universitet Tel: 046-2224919, 0722430014,  filipe.pereira@med.lu.se

Tove Smeds