lu.se

Medicinska fakulteten

Lunds universitet

Kraftfulla molekyler ger nya rön om Huntingtons sjukdom

2018-08-20

Forskare vid Lunds universitet har upptäckt en direkt länk mellan den ansamling av protein i vissa nervceller som är typiska för neurodegenerativa sjukdomar, och genregleringen vid Huntingtons sjukdom. Resultaten öppnar för utveckling av nya behandlingsstrategier vid sjukdomar där den grundläggande mekanism som gör att kroppens celler kan bryta ner och återvinna egna beståndsdelar försämras. Denna process kallas autofagi och är störd vid till exempel Huntingtons och andra neurodegenerativa sjukdomar.

microrna
Johan Jakobssons forskargrupp intresserar sig för hur genuttryck regleras i hjärnan och hur processen påverkar exempelvis neurodegenerativa sjukdomar. Detta gör de bl a genom att studera microRNAs roll för genreglering. Illustration: Bengt Mattsson

Forskningen, som baseras på studier i såväl cellkultur som på möss och mänsklig vävnad från avlidna personer med Huntingtons sjukdom, publiceras nu i Cell Reports.

Likt sjukdomar som Parkinsons och Alzheimers, kännetecknas Huntingtons av att det ansamlas felveckade proteiner, så kallade proteinaggregat, i hjärnans nervceller. Cellernas funktion försämras och signalvägar går förlorade. Vid Huntingtons, en ärftlig och obotlig neurodegenerativ sjukdom, tar detta sig uttryck i en kombination av neurologiska, motoriska, kognitiva och psykiatriska symtom.

johan jakobsson
Johan Jakobsson. Foto: Kennet Ruona

– Kunskapen om varför proteinaggregaten uppstår eller på vilket sätt de är involverade i sjukdomsutvecklingen vet vi fortfarande ganska lite om. Men i vår studie såg vi att överuttryck av Huntingtongenen försämrade nervcellernas förmåga att bryta ned och återvinna cellulärt material, vilket resulterade i ansamling av proteinet AGO2, säger Johan Jakobsson, forskare i molekylär neurogenetik och den som lett studien.

Genom att aktivera den mekanism i hjärnan som bryter ned och återvinner material, så kallad autofagi, kunde ansamling av proteinet AGO2 hävas. Då AGO2 är ett viktigt protein för funktionen av mikroRNA så såg forskarna att förändringar i autofagimekanismen också resulterade i omfattande förändringar i aktivitet av mikroRNA.

MikroRNA (miRNA) är mycket små men kraftfulla molekyler som har en viktig roll vid regleringen av gener, det vill säga att de påverkar om en viss gen är aktiv eller inte, i detta sammanhang hur mycket av proteinet som ska tillverkas i cellerna.

– Vår studie tyder på att förändringar i miRNA-nivåerna är ett tidigt kännetecken på Huntingtons sjukdom och att det är en följd av förändringar i autofagi. Det visar alltså på en mekanistisk länk mellan proteinaggregation och genreglering, säger Karolina Pircs, postdok-forskare i Johan Jakobsson forskargrupp.

Forskarna menar att studien ger stöd för utveckling av autofagi-aktiverande terapier för Huntingtons sjukdom och andra neurodegenerativa sjukdomar.

– Kan vi bara hitta rätt sätt att aktivera autofagi kan vi kanske effektivt behandla dessa sjukdomar redan vid ett tidigt stadium. Det är detta som vi jobbar med i labbet nu, avslutar Johan Jakobsson.

Publikation
”Huntingtin Aggregation Impairs Autophagy, Leading to Argonaute-2 Accumulation and Global MicroRNA Dysregulation”
Karolina Pircs, Rebecca Petri, Sofia Madsen, Per Ludvik Brattås, Romina Vuono, Daniella R. Ottosson, Isabelle St-Amour, Bob A. Hersbach, Monika Matusiak-Brückner, Sofia Hult Lundh, Åsa Petersén, Nicole Déglon, Sébastien S. Hébert, Malin Parmar, Roger A. Barker, Johan Jakobsson
Cell Reports, online 7 augusti, DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.07.017

Kontakt: Johan Jakobsson, universitetslektor, forskare i molekylär neurogenetik, Institutionen för experimentell medicinsk vetenskap, Lunds universitet, 046-222 42 25, 0709-286443, johan.jakobsson@med.lu.se

Kort om Huntingtons sjukdom
Huntingtons, sjukdom (HS) ibland kallad danssjuka, liksom flera andra neurodegenerativa sjukdomar, kännetecknas av att det uppstår ansamling av felveckade proteiner som klumpar ihop sig och bryter ner nervcellerna. Det är en ärftlig och obotlig svår sjukdom med en kombination av neurologiska, motoriska, kognitiva och psykiatriska symtom. HS orsakas av en mutation i genen HTT (Huntingtongenen).

Kort om autofagi
Autofagi är en grundläggande mekanism som styr cellers förmåga att bryta ner och återvinna cellulärt material dvs att bli av med nedbrutna cellkomponenter, cellskräpet, och genom återbruk av egna beståndsdelar få ny energi till cellerna. Rubbningar i autofagimekanismen tros bidra till utveckling av flera olika sjukdomar, bland annat neurodegenerativa sjukdomar.

Kort om Mikro-RNA
Mikro-RNA (miRNA) är små RNA-molekyler som är mycket viktiga för en stor mängd processer i alla levande varelsers celler. Molekylerna kommer från en typ av gener som inte producerar protein utan har till uppgift att kontrollerar cellens funktion med små RNA-molekyler. miRNAer kan bidra till att minska genuttryck, d.v.s. hur mycket av ett protein som ska tillverkas i en cell.

Studien är finansierad med stöd av Vetenskapsrådet, Stiftelsen för strategisk forskning, Hjärnfonden, Bagadilico (tidigare Linnémiljö) och de två strategiska forskningsområdena MultiPark och Stem Therapy.

Katrin Ståhl