lu.se

Medicinska fakulteten

Lunds universitet

Spännande tider för hjärnforskare

2018-05-22

James Surmeier, professor vid Northwestern University, besökte nyligen Lunds universitet där han höll 2018 års Segerfalkföreläsning. Här berättar han om hur ny teknik hjälper hjärnforskningen framåt, om att nästan ge upp sin forskning – och om upptäckten som kan innebära ett sätt att bromsa Parkinsons sjukdom.

basala ganglier
Årets Segerfalksförläsare James Surmeier forskar på Parkinsons sjukdom, Huntingtons sjukdom och kronisk smärta och den sammanbindande länken är de basala ganglierna. Bildkälla: Wikimedia

James Surmeier växte upp på en bondgård i Idaho, studerade matematik, men växlade sedan bana och började forska om neurofysiologi. Han ville förstå hur hjärnan fungerar. Efter att han doktorerade var det var nära att han gav upp forskarlivet för juridikstudier. En erfaren forskare fick honom på andra tankar: inte var det väl värt att kasta åt sidan all tid och energi han redan investerat?

james surmeier f
Årets Segerfalksförläsare James Surmeier forskar på Parkinsons sjukdom, Huntingtons sjukdom och kronisk smärta. Foto: Kennet Ruona

– Han erbjöd mig att följa med honom till Tennesse, för att hjälpa till att ta reda på vad dopaminet gör i hjärnan. Och han var säker på att det skulle ge mig glöden tillbaka för forskningen igen, berättar James Surmeier.

Två år senare hade James Surmeier ”blivit kär i forskningen igen”. Sedan dess har han prisats av många för sin banbrytande forskning inom dopamin och basala ganglierna, bland annat av National Institute of Health, NIH, och Michael J Fox stiftelse.

Rådgivarna i hjärnan

Det är framför allt tre sjukdomsområden James Surmeier forskar på: Parkinsons sjukdom, Huntingtons sjukdom och kronisk smärta. Den sammanbindande länken? De basala ganglierna. Det är grupper av nervceller som finns under hjärnbarken och som bland annat har som funktion att reglera våra rörelser. Information om olika handlingsalternativ skickas från hjärnbarken och thalamus till de basala ganglierna, som i sin tur hjälper oss att utföra rätt rörelse vid rätt tidpunkt. 

– Man kan likna de basala ganglierna vid en betrodd rådgivare som hjälper oss att välja rätt handlande vid rätt tidpunkt. Genom att hålla reda på vad som fungerat – och vad som inte fungerat – tidigare, så vägleder de basala ganglierna snabba och effektiva handlingar. Detta är en mycket gammal del av hjärnan som finns hos alla ryggradsdjur och som har funnits i 500 miljoner år. Uppenbarligen har detta haft ett evolutionärt syfte, som gjort det möjligt för oss att snabbt fly eller bekämpa fara när vi så behöver.

James Surmeier förklarar förenklat hur de basala ganglierna får en fråga från den delen av hjärnan som kallas cortex: ”Ska vi utföra handling ett, eller handling två”? De basala gangliernas jobb blir då att se bakåt i tiden: vad fungerade förut? Därefter ger de en rekommendation av den mest lämpliga handlingen utifrån den situation som råder.

De kan, enligt Surmeier, ge två olika signaler: ”Kör på, gör det igen” eller ”Nej, här behöver vi fundera mer, för det vi gjort tidigare fungerade inte”. Enkelt uttryckt är det de dopaminsignalerande nervcellerna som aktiverar eller förstärker ”Kör-på”-signalen. Det här sättet att gasa och bromsa våra rörelser påverkas på olika sätt vid Parkinsons sjukdom och Huntingtons sjukdom.

Parkinsons sjukdom är en så kallad hypokinetic sjukdom, vilket innebär att man får svårt att röra sig (’sätta igång aktionerna’). I de tidiga stadierna av Huntingtons sjukdom är det tvärtom eftersom patienterna har oönskade och ofrivilliga rörelser.

– Vid Parkinsons sjukdom är det en förlust av dopamin-producerande nervceller i de basala ganglierna. Dessa nervceller är konstant alerta, och beredda att hjälpa de basala ganglierna att välja rörelse/aktion effektivt. Eftersom de är så viktiga och behöver kunna bibehålla sin aktivitet under lång tid, låter de sina intracellulära kraftverk – mitokondrierna – producera energi hela tiden. Även om detta gör att nervcellerna inte tröttas ut, så har det sitt pris. Reaktiva syremolekyler, eller intracellulära föroreningar, produceras av kraftverken. Detta kan orsaka skada på kraftverken och på andra intracellulära molekyler, såsom till exempel dna, förklarar James Surmeier och fortsätter;

– På kort tid innebär inte föroreningarna att nervcellen inte kan göra sitt jobb, men med ålder och minskad kapacitet att återhämta sig från föroreningarna, kommer dessa nervceller långsamt att dö. Om för många av dessa nervceller går förlorade, kanske på grund av en predisposition eller en exponering av miljögifter, uppstår Parkinsons sjukdom.

Strategi för att motverka utsläppen från cellens kraftverk

Men är det möjligt att minska trycket på dessa cellulära kraftverk på något sätt, och på så vis minska deras stress och få göra det möjligt för dopaminnervceller att överleva längre? Jo, menar James Surmeier.

När hans forskargrupp studerade hur dessa kraftverk kontrolleras av aktivitet, såg de att en specifik typ av kalciumkanal i nervcellens membran var kritisk när det gällde att stimulera mitokondrierna. Genom att minska på kalciumet som flödade genom dessa kanaler, minskades effekten av de mitokondriekraftverken, vilket ledde till att det producerades mindre föroreningar.

– Det fanns ett läkemedel som tidigare använts vid högt blodtryck och som motverkade dessa kalciumkanaler och minskade stressen på dopaminnervceller. När vi föreslog att detta kunde vara välgörande vid Parkinsons sjukdom, genomfördes epidemiologiska studier. I dessa kunde man se att användandet av detta läkemedel (mot högt blodtryck), kunde kopplas till en 30-procentig minskning av risken att insjukna i Parkinsons sjukdom, till skillnad från andra blodtryckssänkande mediciner som exempelvis beta-blockerare, säger han.

En spännande bekräftelse på att forskargruppens hypotes stämde.

Just nu pågår kliniska prövningar i fas 3 för att se om läkemedlet kan användas för att bromsa sjukdomsförloppet i Parkinsons sjukdom, enligt James Surmeier kan man vänta besked på dessa prövningar i slutet av 2018. Läkemedlet är inte längre skyddat av patent, vilket sänker kostnaden för varje behandling.

Hur var stämningen på labbet när ni insåg att ni var något på spåret?

– Som forskare är jag tränad att tvivla. Jag är en stor tvivlare. Vi genomför alltid experiment för att motbevisa vår egen hypotes. Även om detaljerna har utvecklats under det sista decenniet, så har vårt arbete hela tiden stött grundidén vi jobbat med. Detta har så klart lett till en ökad entusiasm och förväntan när det gäller den pågående kliniska prövningen.

Ny teknik tar hjärnforskningen framåt

När det gäller en så komplicerad struktur som hjärnan, är det viktigt att forskare har de redskap de behöver för att förstå dess funktion.

– Under de senaste femton åren, har vår experimentella verktygslåda byggts på enormt mycket vilket har ökat hastigheten på de vetenskapliga upptäckterna. Förmågan att kontrollera viktiga experimentella variabler är grundläggande för all forskning. Ett exempel på det är nya tekniker som gör att vi kan veta vilken celltyp vi studerar eller övervakar har tagit oss ett stort steg framåt. Det är spännande tider för hjärnforskare, konstaterar James Surmeier.

FAKTA:
Basala ganglierna
De basala ganglierna är en grupp sammankopplade nervceller under cerebrala cortex som arbetar tillsammans för att vägleda rörelse och aktion. De är samlade i kärnor. Information skickas från hjärnbarken och thalamus till de basala ganglierna, där de bearbetas. Resultatet av detta bearbetande återsänds till resten av hjärnan för att hjälpa till att styra rörelsen.

Huntingtons sjukdom och Parkinsons sjukdom

Dopamin har stor betydelse för hjärnans styrning av kroppsrörelserna och när dessa nervceller som frisätter dopamin bryts ned, försämras möjligheten att kontrollera kroppens rörelser. Vid Parkinsons sjukdom dör de dopaminproducerande nervcellerna i ett område i mellanhjärnan, och då sänks dopaminnivåerna kraftigt i en region i hjärnan som kallas striatum. Det är även i striatum som de mest sårbara nervcellerna finns hos de som drabbas av Huntingtons sjukdom.

Symtom: ofrivilliga rörelser, olika muskelsymtom och psykiska symtom. Problemen med motoriken som till exempel långsamhet, klumpighet, rörelsefattigdom, muskelstelhet och en svårighet att påbörja nya rörelser. Tal, sväljning, andning och ögonrörelser kan också påverkas. Tankeförmågan och minnet påverkas tidigt i sjukdomsförloppet.

Parkinsons sjukdom ger besvär som långsamhet, skakningar och stelhet. De huvudsakliga symtomen vid är att rörelser blir långsammare och att det blir svårt att starta en rörelse. Skakningar, darrningar, muskelstelhet och sämre balans hör också till sjukdomsbilden. Ålder och genetik är de främsta riskfaktorerna för att utveckla sjukdomen.
Källa: Hjärnfonden.se

Tove Smeds