lu.se

Medicinska fakulteten

Lunds universitet

Nödvändig mekanism för blodcellernas funktion upptäckt

2018-04-09

Hematopoetiska stamceller, de celler som ger upphov till alla typer blodceller, kräver en väldigt specifik mängd av protein för att fungera korrekt. Vid vissa former av aggressiv blodcancer är denna reglering av proteinproduktionen störd. Nu har en forskargrupp vid Lunds universitet gjort en upptäck som kan leda till att vi bättre förstår vad som gått fel.

pus7
Högupplöst elektronmikroskopbild som visar signifikanta skillnader i cellstorlek mellan en normal mänsklig embryonal stamcell (vä) och en med brist på PUS7. Källa: Bellodi

– Vår forskning kan vara betydelsefull när det gäller vissa former av livshotande leukemiska cancertyper som karakteriseras av dysfunktionella stamceller, vilket framför allt är vanligt bland äldre människor.
– Det kan vara så att höga nivåer av proteinproduktion är en akilleshäl för dessa cancerinitierande celler som vi kan använda för att eliminera dem, förklarar Cristian Bellodi, forskargruppsledare vid Institutionen för laboratoriemedicin, Lunds universitet.

Det Cristian Bellodi och hans forskargrupp har upptäckt är en viktig funktion hos pseudouridin*, den vanligaste typen av RNA-modifiering* i mänskliga celler. RNA* finns i alla levande organismer och är den grundläggande molekylen för att avkoda (transkribera) genetisk information i vårt DNA.

pus7
Prickarna i grön fluorescerande färg visar det RNA-modifierande enzymet PUS7 i cellkärnan av en embryonal stamcell. Källa: Bellodi

Det har framkommit att RNA-molekylernas struktur modifieras av enzymer som normalt finns i våra celler och att detta förändras vid allvarliga medicinska tillstånd som olika former av cancer. Men exakt hur RNA-modifieringen påverkar mänsklig utveckling och sjukdom vet vi ganska lite om, berättar Bellodi.

– RNA-modifieringar och vad det betyder är ett nytt spännande forskningsområde. Vi vet fortfarande mycket lite om de mekanismer som modifierar RNA-molekyler och om detta påverkar viktiga biologiska processer i våra celler. Vi måste först lära oss hur specifika typer av kemiska modifieringar normalt reglerar RNA-funktionen i våra celler för att sedan förstå hur störningar i denna process bidrar till mänsklig sjukdom, säger Cristian Bellodi.

Forskargruppen huvudfynd är att stamceller som saknar ett enzym som ansvar för pseudouridin-modifieringen av RNA, kallat PUS7, producerar onormalt stora mängder protein. Denna överproduktion av protein leder till obalanserad tillväxt av stamceller och att deras utmognad  till olika typer av blodceller blockeras.

De upptäckte att PUS7-enzymet har förmågan att introducera pseudouridin i tidigare okarakteriserade RNA-molekyler som inte kodar för något protein och som forskarna betecknat miniTOGs (mTOGs). Förekomsten av pseudouridin aktiverar mTOG att dämpa proteinsyntesen i stamcellsmaskineriet. Detta säkerställer rätt mängd proteiner i cellen.

– Vårt arbete visar att denna utsökta kontrollmekanism, som regleras av PUS7 och pseudouridin, är kritisk för att anpassa mängden protein som behövs i mänskliga stamceller för att kunna växa och producera blod, säger Cristian Bellodi.

– Eftersom modifiering med pseudouridin kan påverka olika RNA-molekyler i olika typer av normala och sjuka celler banar våra fynd vägen för framtida forskning som syftar till att ytterligare förstå vilken roll pseudouridin har för utveckling av sjukdom hos människor, avslutar Bellodi.

Studien är finansierad genom medel från The Swedish Foundations’ Starting Grant (SFSG), StemTherapy, Vetenskapsrådet, Cancerfonden. Cristian Bellodi är också Ragnar Söderbergforskare i Medicin samt innehar Cancerfonden Young Investigator Award.

Publikation i Cell:

Pseudouridylation of tRNA-derived fragments steers translational control in stem cells
Nicola Guzzi, Maciej Ciesia, Phuong Cao Thi Ngoc, Stefan Lang, Sonali Arora, Marios Dimitriou, Kristyna Pimková, Mikael N.E. Sommarin,
Robert Munita, Michal Lubas, Yiting Lim, Kazuki Okuyama, Shamit Soneji, Göran Karlsson, Jenny Hansson, Göran Jönsson, Anders H. Lund, Mikael Sigvardsson, Eva Hellström-Lindberg, Andrew C.Hsieh, Cristina Bellodi
Cell, publicerad online 5 april 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.008

Kort fakta RNA*
RNA står för ribonukleinsyra. Det är en viktig molekyl bestående av långa kedjor av nukleotider. RNA överför och avkodar den genetiska informationen som finns i DNA. RNA är viktigt för alla levande varelser. En mycket liten andel av cellulära RNA kodar för proteiner, medan den stora majoriteten kallas icke-kodande-protein-RNA och reglerar hur genetisk information avkodas.

Kort fakta RNA-modifiering*
RNA-modifiering sker i alla levande organismer, från bakterier till människor. RNA-modifieringen sköts av specialiserade proteiner (enzymer) som modifierar den kemiska strukturen i RNAs byggstenar nukleotider. RNA-modifieringar kan påverka aktiviteten, lokaliseringen och stabiliteten i RNA och har kopplats till olika mänskliga sjukdomar. Mer än 100 olika typer av RNA-modifieringar har hittills upptäckts men deras funktion är till största del okänd.

Kort fakta pseudouridin*
Pseudouridin är den överlägset vanligaste/mest förekommande typen av RNA-modifiering i levande organismer. Pseudouridin spelar en viktig roll för att säkerställa att RNA-molekyler fungerar som det ska i våra celler.