lu.se

Experimentell medicinsk vetenskap

Medicinska fakulteten | Lunds universitet

Medicinskt proteinvetenskap

jens lagerstedt
 

Jens LagerstedtPhD, Docent, forskargruppsledare
Tel: 046-2227266
E-post: Jens.Lagerstedt@med.lu.se 


HDL i inflammation och diabetes
 Det är väletablerat att hög-densitetslipoprotein, (HDL), spelar en viktig roll i så kallad omvänd kolesteroltransport, det vill säga då skadligt överskottskolesterol transporteras bort (för utsöndring). HDL fyller även andra funktioner,  till exempel vid dämpning av endotelinflammation och förbättring av glukosmetabolismen. Genom att lära sig mer om hur olika sorters HDL påverkar olika  processer i kroppen, respektive hur interaktionen med receptorer vid cellytan ser ut, och hur den intracellulära signaleringen och regleringen går till, vägleder detta oss mot nya sätt att förebygga och behandla typ-2 diabetes och åderförkalkning. 

Spatial och temporär distribution av glukostransportörer
 I fett- och muskelceller sker glukosupptag viainsulinberoende glukostransportörer (GLUT4). I både muskel- och  fettceller sker ett kontinuerlig transport av GLUT4 mellan intracellulära vesiklar (GSV) och cellytan. Under ostimulerade förhållanden befinner sig det mesta GLUT4 i vesikler men omdirigeras snabbt till ytan vid insulinstimulering, och därmed sker glukostransport in i cellen med sänkt blodglukos som följd. Även om många av de intermediära stegen  nedströms  insulinreceptorn är kända (t ex PI3-kinas, PKB, AS160) så sker mycket forskning kring slutsteget av GLUT4 förflyttning till cellytan, då man vet att det är det mest kritiska steget för insulinreglering av glukosupptag. I muskelceller leder även fysisk aktivitet till GLUT4 translokering men betydligt mindre är känt om signalvägarna, bland annat beroende på muskelcellers komplexa morfologi.  Vi använder olika mikroskopitekniker för att i fettceller (från både råtta och människa), och även muskelceller från en transgen musmodell med muskel-specifikt uttryck av HA-GLUT4-GFP studera GLUT4 translokering i levande celler . Att förstå regleringsmekanismerna av såväl insulin, som kontraktionsinducerat glukosupptag, och klargöra skillnaderna mellan insulinkänsliga och insulinresistenta tillstånd, är nyckeln till att  hitta behandlingsmetoder och även kunna förebygga typ-2 diabetes. 

HDL
 Apolioprotein A-I är den huvudsakliga proteinkomponenten i HDL och därför viktigt för transporten av kolesterol och andra lipider i den blodomloppet. För att kunna ta hand om så väl olika varianter, som olika mängder av lipider, så har apoA-I strukturen flera konformationer, till exempel den jämförelsevis kompakta, lipidfria strukturen; den diskformade pre-beta-HDL partikeln (s k nanodisk), samt mogna, sfäriska HDL konformationer. Dessutom finns det flera varianter av apoA-I som är kända för att aggregera som amyloider vilka kan ackumuleras och förorsaka problem i olika organ. Att kartlägga dessa molekylära processer i detalj möjliggör en mekanistisk förståelse för hur vanligt och muterat apoA-I har en inverkan på kärlen.

Zinktransportören ZnT8:s molekylära struktur vid typ-1 och typ-2 diabetes
 ZnT8-transportören återfinns i insulingranulatets fosfolipidbilager i pankreasbetaceller, där den underlättar transport av zinkjoner från cytoplasman in till det granulära lumen. Detta behövs då lämpliga nivåer av zinkjoner är en förutsättning för att insulinpeptiderna ska kunna förvaras i stabila, hexameriska konformationer. Att ZnT8-strukturen finns på plats och kan säkra inflödet av Zn2+-joner är alltså mycket viktigt.  Strukturella och funktionella analyser används för att utröna vilka molekylära begränsningar som förekommer då ZnT8-proteinet i betaceller inte fungerar, såsom vid typ-2 diabetes. (Detta görs i samarbete med Karin Lindkvists och Åke Lernmarks forskargrupper.)

Team