lu.se

Experimentell medicinsk vetenskap

Medicinska fakulteten | Lunds universitet

Medicinsk strukturbiologi

karin lindkvist

Karin Lindkvist
docent,
Karin.Lindkvist@med.lu.se
Mobil arbete: 0734-222786

Det är välkänt att proteiner är specifika och lätt kan känna skillnad på molekyler som är mycket lika. Denna proteinspecificitet är grundläggande för livet på jorden.Vårt immunförsvar kan lätt känna igen och selektivt eliminera främmande mikroorganismer och molekyler. Detta är fundamentalt för vår överlevnad, då vi behöver oskadliggöra främmande organismer samtidigt som vi inte ska reagera mot vår egen kropp. Emellertid är det inte bara vårt immunförsvar som måste vara specifikt, faktiskt alla egenskaper som innehas av en levande organism är påverkade av proteiner och dess selektivitet. Proteiners funktion är bland annat att transportera molekyler, de överför information mellan celler och de kontrollerar uttryck av gener.

Målet med vår forskning är att förvärva en mer detaljerad bild av det strukturella-funktionella sambandet vid protein igenkänning av molekyler. Speciellt studerar vi proteiner som finns vid cellytan och i dess membran. På så vis studerar vi både proteiner som sitter i membranet (s.k. membranproteiner) och de som endast är förankrade vid membranet (lösliga proteiner). Vi är intresserade av att studera två olika typer av membranproteiner, sockertransportörer och glyceroltransportörer. Dessa transportörer har alla sin unika funktion och specificitet. Störningar i deras funktion medför olika sjukdomstillstånd som t.ex. diabetes, övervikt och cancer. Vi studerar hur dessa transportörer fungerar i cellen och också dess tredimensionella struktur för att förstå hur de känner skillnad på olika typer av substrat.

Crystal structure of water transporter
Crystal structure of water transporter, determined to 1.1Å resolution, PLoS Biology 2009

Vi studerar också hur immunförsvaret känner skillnad på främmande och kroppsegna antigen. Detta gör vi genom att titta på hur T cells receptorn känner igen olika antigen. Speciellt är vi intresserade av hur vissa bakteriella toxiner (superantigener) som produceras av stafylokocker och interagerar med immunförsvaret. Superantigener har en specifik förmåga att störa kroppens immunförsvar. Vid en vanlig virusinfektion aktiveras ungefär 1/100000 av kroppens mördarceller, T-cellerna, vilket är tillräckligt för att förgöra viruset. Om man istället får i sig en bakterie som utsöndrar superantigen, kommer ungefär 20 % av alla T-celler i kroppen att aktiveras. Ett sådant kraftigt immunsvar resulterar i att man blir sjuk. Bakterien hamnar i magsäcken/tarmen via maten och där kan superantigenet ta sig igenom tarmväggen till kroppens blodomlopp. Blodomloppet är sammankopplat med det lymfatiska systemet där T-cellerna finns. Superantigener kan därmed aktivera T-cellerna vilket leder till att den drabbade personen vanligtvis får feber och blir kraftigt illamående. Superantigener är också kända för att orsaka förgiftningssymptom, exempelvis s.k. tampongsjuka. Man spekulerar även i om superantigener kan orsaka autoimmuna sjukdomar såsom ledgångsreumatism.

Proteiners specificitet är grundläggande för alla delar i cellbiologin. I västvärlden så har övervikt blivit en av de största folksjukdomarna. Ett av problemen vid övervikt är att fettcellerna förvarar för mycket fettsyror i cellen istället för att omvandla det till glukos och använda som energi. Detta kan bero på att det är något fel på glycerol transportörens specificitet som skall transportera ut glycerolen ur fettcellen och sedan transportera in den i levern för omvandling till glukos. Man har bland annat sett att möss som inte har glycerol transportörer i fettcellerna utvecklar övervikt. Vid cancer vet man att sockertransportörer är viktiga för att cellerna ska kunna sprida sig på ett så pass okontrollerat sätt som sker hos en cancercell. En förhöjd nivå av sockertransportörer i detta fall är en markör för att cellen kan vara sjuk och det kan därmed även vara en mål molekyl för att kunna stoppa cancertillväxten. Det är helt fundamentalt för immunförsvaret att det starter att immunrespons mot något främmande (virus/bakterie) och inte mot kroppsegna molekyler. Om kroppen startar ett ospecifikt immunsvar kan detta bla leda till att T celler som ej ska aktiveras blir aktiverade, detta i sin tur kan leda till autoimmuna sjukdomar, så som MS. Att förstå funktion och specificitet för dessa proteiner är därmed mycket viktigt för att kunna reda ut vad som går snett vid dessa sjukdomar.

crystal structure of the ternary complex between mhc superantigen and tcr
Crystal structure of the ternary complex between MHC, superantigen and TCR, Nature Commun. 2010

Läs mer

Läs mer om Karin Lindkvist och gruppens forskning i Aktuellt om Vetenskap och Hälsa.