Stefan Jovinge

Nya kardiovaskulära terapier

Projektledare: Stefan Jovinge

Bakgrund

Åderförkalkning utgör den sjukdom som skördar flest dödsoffer varje år i Sverige. Inflammation har visat sig vara en central mekanism inom åderförkalkningen. Även om den utgör kroppens främsta försvar mot sjukdomen så uppstår flera av dess komplikationer som ett resultat av inflammationen. Vi har i gruppen identifierat cytokinet TNF-a som ett nyckelämne i den aggressiva inflammationen som föregår den aggressiva utvecklingen av åderförkalkningssjukdomen.

Vidare får en stor del av de som drabbas av hjärtinfarkt också hjärtsvikt som följd. Till detta kommer alla som har hjärtsvikt av andra än ischemiska orsaker. Den enda ersättningsterapi som finns idag är hjärttransplantation. En 1/3 av alla som står på väntelistan för hjärttransplantationer avlider innan de hinner transplanteras. Initiala studier i djur föreslog att benmärgsderiverade celler skulle kunna s k transdifferentiera till hjärtmuskelceller. Vi och flera andra grupper har i djurförsök kunnat visa att dessa benmärgsderiverade celler snarare fuserar med existerande hjärtmusckelceller än att skapa nya. Trots detta och att de första studierna på patienterna antingen inte visat någon eller en mycket liten effekt har de kliniska studierna fortsatt, mycket beroende på att det idag inte finns några alternativ till cellterapi vid hjärtsjukdom.

Det enda fältet vari man gjort stamcellsterapi till klinisk rutin är inom hematologin. Detta fält karaktäriseras också av en noggrann bestämning av de olika stamcellernas och och deras omogna efterföljares karakteristika. I motsats till detta står hjärtforskningen där de olika stamcellerna och deras omogna efterföljare (progenitorer) under hjärtutvecklingen i det närmaste är okaraktäriserade och i den mån något har gjorts så har man karaktäriserat hjärtstamceller/progenitorer utifrån transkriptionsfaktorer något som inte kan användas för att kunna isolera dessa.

Målsättning
Målsättningen med gruppens arbete är att:

• Utveckla nya inflammationsmodifierande terapier för beh mot aåderförkalkningstillståns
• Kartlägga förekomst av hjärtats egen reparativa förmåga och ev förekomst av lokala stamceller
• Fastställa identiteten på tidiga hjärtmuskelcells förstadier under utvecklingen för att kunna utveckla cellterapier vid olika hjärtsjukdomar

Metoder

• Djurförsök med skapande av nya genmodifierade möss för att studera tidiga
• Genexpressionsanalyser i massomfattning s k micro-arrays
• Flödescytometriska analyser för att kunna sortera ut unika celltyper
• Avancerade mikroskopiska tekniker bl a omfattande konfokal mikroskopi

Avhandlingar+ tre viktiga publikationer

• Lena Brånén: Tumor Necrosis Factor-a as a target cytokine in vascular disease Nov 2004
• Jens Nygren: Identification of unique hematopoietic stem cell properties Nov 2005

Tre viktiga publikationer

1. Jens M. Nygren, Stefan Jovinge, Martin Breitbach, Petter Säwén, Wilhelm Roell, Jürgen Hescheler, Jalal Taneera, Bernd K. Fleischmann and Sten Eirik W. Jacobsen. Rare bone marrow-derived cardiomyocytes through cell fusion but not transdifferentiation following myocardial infarction. Nat Med 2004;10:494-501
2. Lena Brånén, Lars Hovgaard, Mihaela Nitulescu, Jan Nilsson and Stefan Jovinge. TNF-a/ApoE double knockout and atherosclerotic disease progression. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:2137-42
3. Eva Bengtsson, Fong To, Katarina Håkansson, Anders Grubb, Lena Brånén, Jan Nilsson, Stefan Jovinge. Lack of the Cysteine-Protease Inhibitor Cystatin C Promotes Atherosclerosis in Apolipoprotein. E-deficient Mice. Arterioscl , Thromb, and Vasc Biol2005 25:2151-6.